Postoji mnogo definicija pojma "apoptoza":
- fenomen programirane ćelijske smrti, praćen skupom karakterističnih citoloških znakova (markera apoptoze) i molekularnih procesa koji se razlikuju kod jednoćelijskih i višećelijskih organizama (tj. promjene u strukturi i funkcioniranju stanice, karakteristične za apoptozu).
- oblik odumiranja ćelije, koji se manifestuje u smanjenju njene veličine, kondenzaciji (kompaktaciji) i fragmentaciji hromatina, zbijanju spoljašnje i citoplazmatske membrane bez ispuštanja ćelijskog sadržaja u okolinu.
Suština apoptoze je u tome što je programirana ćelijska smrt, tj. Postoje određeni mehanizmi, zbog kojih sama ćelija prestaje sa postojanjem.
U višećelijskom organizmu apoptoza om ćelije umiru u procesu embriogeneze, T ćelije u procesu diferencijacije u timusu, ćelije inficirane virusima, izmenjene ćelije (sa nedovoljnim intenzitetom apoptotičkih procesa, razvijaju se onkološke bolesti) i mnoge druge. itd. Glavna biološka namjena apoptoza ali se sastoji u stvaranju organa i tkiva sa evolucijski fiksiranim konfiguracijama i veličinama u procesu embrionalne morfone, a zatim u održavanju ovih parametara sa prihvatljivim tolerancijama tokom života.
Najvažnija manifestacija ove funkcije apoptoza a nakon završetka razvoja čoveka i drugih sisara učestvuje u procesu fiziološke regeneracije (obnove) ćelija različitih tkiva i organa i održavanju ćelijske homeostaze. Gotovo sve ćelije našeg tijela su podložne regeneraciji u različitom stepenu tokom života. Stanična obnova se posebno intenzivno dešava u epitelnim ćelijama u kontaktu sa spoljašnje okruženje, koža, gastrointestinalnog trakta, genitourinarnog i plućnog sistema, kao i u krvnim ćelijama i imunološkom sistemu.
Takođe igra važnu ulogu u procesima odbacivanja stranih organa i tkiva tokom njihove transplantacije.
Još jedna važna funkcija apoptoza i kontroliše se unutrašnje okruženjećelije, uključujući i ćelijsko jezgro sa njegovim sadržajem. Istina, sada se to pokazalo apoptoza može se pojaviti i u ćelijama kojima nedostaje jezgro. Ako se u ćeliji pojave smetnje koje prelaze dozvoljene granice, ćelija prolazi kroz samouništenje. Apoptoza nastaje pod utjecajem različitih štetnih faktora koji mogu uzrokovati nekrozu, ali djelujući u malim dozama, na primjer, kada su izloženi visoke temperature, jonizujuće zračenje, antitumorski lijekovi.
Apoptoza je aktivno uključena u niz fizioloških i patoloških procesa. Na primjer, kod hormonski ovisne involucije organa kod odraslih, posebno odbacivanja endometrija tijekom menstrualnog ciklusa, atrezija (prekomerni rast) folikula u jajnicima tokom menopauze i regresija (obrnuti razvoj) mliječne žlijezde nakon prestanka laktacije.
Uloga apoptoze je velika a također i s patološkom atrofijom organa ovisnih o hormonima, na primjer, atrofijom prostate nakon kastracije i iscrpljivanjem limfocita u timusu tijekom terapije glukokortikoidima. Ili patološka atrofija parenhimskih organa nakon opstrukcije (začepljenja) izvodnih kanala, koja se opaža u gušterači i pljuvačnim žlijezdama, bubrezima. Smrt ćelija tokom procesa atrofije takođe se primećuje u korteksu nadbubrežne žlezde kada je izložena glukokortikoidima ili tokom atrofije endokrino zavisnih tkiva.
U mnogim slučajevima akutne ili kronične ishemijske ili toksične izloženosti dolazi do smrti stanica apoptoza . Ova slika se uočava kod moždanog udara, infarkta ne samo miokarda, već i bubrega, dijabetesa, određenih oblika nefritisa, neurodegenerativnih bolesti poput Alchajmerove i Parkinsonove bolesti. U patogenezi toksičnih oštećenja jetre, gušterače i bubrega, aktivacija apoptoza a takođe je važno.
Postoje dva oblika ćelijske smrti - nekroza i apoptoza.
Nekroza
je patološki proces izražen u lokalnoj smrti tkiva u živom organizmu kao rezultat bilo kakvog egzo- (vanjskog) ili endogenog (unutarnjeg) oštećenja. Nekroza se manifestira u bubrenju, denaturaciji i koagulaciji (sljepljivanju) citoplazmatskih proteina, uništavanju ćelijskih organela i na kraju cijele stanice.
Glavna razlika između nekroze i apoptoza ali je li to apoptoza je programirana stanična smrt, a nekroza je patološki proces koji počinje kao odgovor na bilo kakvo štetno djelovanje (infekcija, izlaganje kemikalijama, zračenje, nedovoljno dotok krvi, itd.).
U procesu apoptoze a u ćeliju su uključene složene molekularne kaskade, zbog čega se citoplazmatska membrana skuplja, volumen ćelije se smanjuje, lanci nuklearne DNK pucaju, kondenzacija hromatina duž periferije jezgra, kasnija dezintegracija jezgra na dijelove, fragmentacija stanica u vezikule (vezikule) sa intracelularnim sadržajem – apoptotska tijela koja su zarobljena od susjednih stanica mogu biti i fagociti, kao u slučaju nekroze. Nema oslobađanja ćelijskog sadržaja i ne dolazi do upale.
Sa nekrozom, naprotiv, iz lizosoma se oslobađaju lizosomalni enzimi, koji probavljaju sadržaj ćelije, ćelija bubri i puca. Sadržaj ćelije se oslobađa u ekstracelularno okruženje, gde se apsorbuje od strane fagocita i razvija se upala.
Apoptoza je fiziološki proces, nekroza je patološki proces.
Postoje i drugi oblici programirane smrti, npr.autofagija
. Proces autofagije uključuje organele koje se povezuju sa lizosomima, gdje se probavljaju lizosomskim enzimima. Ostatke ćelije zatim troše makrofagi.
A)- Model kinetičke ravnoteže apoptoza i autofagija. Jedan od smrtonosnih uticaja aktivira program u ćeliji i ćelija „odlučuje da umre“. Ako postoji dovoljno apoptotičkih efektora (molekula uključenih u proces apoptoza a), zatim apoptoza je jedini odgovor većine ćelija na smrtonosni uticaj. Supresija apoptotičkih efektora pokreće alternativni put, autofagiju.
b)- Inhibicijski model. Kada smrtonosno izlaganje aktivira BAX/BAK-ovisni put permeabilizacije vanjske membrane mitohondrija, ono se pokreće apoptoza . BAX/BAK, kao i kaspaze, je aktivni inhibitor BCL2/BCL-XL, koji olakšava autofagiju. Aktivan apoptoza potiskuje autofagiju.
Mehanizmi apoptoze ali oni su složeni i raznoliki, predstavljaju složenu molekularnu kaskadu, koju proučavaju mnoge, mnoge laboratorije širom svijeta. Nesumnjiv značaj ovih studija u onkološkom i gerontološkom pogledu dokazuje i uspješnost terapije. onkološke bolesti induktori apoptoza i ćelije raka.Dakle, koji su mehanizmi? Razgovarajmo o tome detaljnije.
Gdje ovaj počinje? težak proces? Pošto ćelija dobija „naredbu da umre“, njena smrt je neophodna za dalje funkcionisanje organizma. To se događa uz pomoć signala iz vanćelijskog okruženja, koje stanica percipira koristeći svoj receptorski aparat. Ponekad signal za početak apoptoza ili možda postoji nedostatak potrebnog signala.
Kao rezultat kontakta signalnih molekula sa vanjskim dijelom receptorskog proteina, ovaj receptor prolazi kroz strukturne promjene. Strukturno preuređenje takođe utiče na intracelularni deo receptorskog molekula. Može ili sam imati određenu enzimsku aktivnost ili biti usko povezan s određenim ćelijskim enzimima. Promjena aktivnosti receptorske molekule dovodi do aktivacije enzima.
Često govorimo o promjenama koncentracije kalcijevih jona, kao io nekim relativno malim sadržajem fosfora. organska jedinjenja koji pripadaju klasi nukleotida.
Aktivni spojevi također se pojavljuju kao rezultat hidrolize određenih lipida stanične membrane. Zauzvrat, sve to dovodi do vezivanja ili odvajanja fosfatnih ostataka od proteinskih regulatornih molekula (fosforilacija), što može utjecati na genetski aparat ćelije.
Fosforilacija i defosforilacija (cijepanje ostatka fosforne kiseline), kao i neke druge biohemijske modifikacije mijenjaju aktivnost ovih regulatora.
Postoje dvije poznate strukturno homolognereceptor
TNF
, p55 i p75 (TNF-RI i TNF-RII, respektivno), koji se odnose na transmembranske proteine tipa I. Osim toga, oni su uključeni
"receptori smrti" CD95
. CD95 receptori i TNF receptori pripadaju rastućoj superfamiliji receptora koji dijele homologiju u ekstracelularnim domenima. Porodica takođe uključuje receptor faktora rasta živaca, antigen B ćelija CD40, marker aktivacije T ćelija CD27 i neke homologne proteine sisara i virusa.
CD95 i TNF-R1 imaju dodatnu homolognu sekvencu u intracelularnom dijelu molekula. Ovo transducira citotoksični (oštećujući ćeliju) signal. Citoplazmatski C-terminus CD95 takođe sadrži "domen spasavanja", čije uklanjanje pojačava citotoksičnu aktivnost receptora.
TNF i CD95 ligand (CD95-L) su transmembranski proteini tipa II sa ekstracelularnim C-terminalom, intracelularnim N-terminalom i jednim transmembranskim elementom, ali mogu da funkcionišu i u rastvorljivom, membranski eksfoliranom obliku. I CD95-L i TNF se vezuju za odgovarajuće receptore u obliku trimera, "povezujući" 3 molekula receptora, što ga aktivira da prenese proapoptotički signal.
Intenzivno istraživanje signalnih mehanizama apoptoza a, izazvan antitijelima na CD95/CD95-L i TNF, doveo je do značajnog napretka u dva smjera - identifikacije proteina koji stupaju u interakciju sa CD95 i TNF-R1, i rasvjetljavanja učešća drugog glasnika ceramida u procesu.
Domen smrti TNF-R1 također je u interakciji sa serin/treonin protein kinazom i fosforiliran je ovim enzimom. 30 C-terminalnih aminokiselinskih ostataka inhibiraju vezivanje receptora za protein kinazu. Uloga ovih događaja u transdukciji citotoksičnog signala nije jasna. Nedavno je opisano da tirozin fosfataza, FAP-1, stupa u interakciju sa C-terminalnim 15 aminokiselina CD95, "domena spasavanja". Prekomjerna ekspresija FAP-1 potiskuje apoptoza posredovan CD95.
Čini se da su opisani proteini uključeni u početne faze transdukcije signala. Drugi dokazi sugeriraju da i CD95-L ili anti-CD95 antitijela i TNF aktiviraju signalni put sfingomijelina.
Kasni stadijumi ćelijske smrti izazvane CD95 i TNF-R1 su isti kao u klasičnoj apoptoza e. Ćelijska smrt se može spriječiti pomoću crmA, što ukazuje na uključenost proteaza sličnih ICE. Bcl-2 potiskuje apoptoza inducirano preko CD95 i TNF-R1, barem u nekim ćelijskim linijama.
Ovaj put prenosa smrtonosnog signala može se shematski prikazati na sljedeći način: induktori - receptori - adapteri - kaspaze prvog ešalona - regulatori - kaspaze drugog ešalona. Tako se receptor, nazvan Fas, u interakciji sa odgovarajućim ligandom (FasL ligandom), transmembranskim proteinom T ćelije ubice, aktivira i pokreće program smrti ćelije inficirane virusom. Na isti način, u interakciji sa FasL ligandom na površini Th1 limfocita ili sa antitijelom na Fas receptor, umiru B-limfociti, proizvođači antitijela koji nose Fas receptor, koji su postali nepotrebni oporavljenom tijelu. FasL je ligand koji pripada velikoj porodici faktora tumorske nekroze TNF. Ova porodica homotrimernih liganada (tj. biološki aktivne supstance (proteini) koje se sastoje od 3 identična domena (dela), pored FasL i TNFa, uključuje i TNFb (limfotoksin).
Fas je član porodice TNF receptora. Kao što je gore spomenuto, svi su predstavljeni transmembranskim proteinima koji stupaju u interakciju s trimerima induktorskih liganda u ekstracelularnim regijama. Interakcija receptora i liganda dovodi do formiranja klastera receptorskih molekula i vezivanja njihovih intracelularnih mjesta za adaptere. Adapter, nakon što je kontaktirao receptor, stupa u interakciju sa efektorima, još neaktivnim prekursorima proteaza iz porodice kaspaza prvog ešalona (inicirajuće kaspaze).
Interakcija adaptera sa receptorom i efektorom se odvija kroz homofilne proteinsko-proteinske interakcije malih domena: DD (domen smrti), DED (domen efekta smrti), CARD (domen aktivacije kaspaze i regrutacije). Svi imaju sličnu strukturu i sadrže šest a-helikalnih regija. DD domeni (domen smrti) su uključeni u interakciju Fas receptora sa FADD (Fas-associated DD-protein) adapterom. DED domeni su uključeni u interakciju FADD adaptera sa prokaspazama 8 i 10.
Najpotpunije okarakterisana je prokapaza-8, koju regrutuje Fas receptor preko FADD adaptera. FasL – Fas – FADD – formiraju se agregati prokaspase-8. Zovu se slični agregati u kojima dolazi do aktivacije kaspazeapoptozomi,
apoptotičkichaperones, ili signalni kompleksi koji izazivaju smrt.
Prokaspaze imaju zanemarljivu proteolitičku aktivnost, čineći 1-2% aktivnosti zrelih kaspaza. Budući da su u monomernom obliku, prokaspaze, čija je koncentracija u ćeliji zanemarljiva, nalaze se u latentnom stanju. Pretpostavlja se da prostorna blizina molekula prokapaze tokom njihove agregacije dovodi do stvaranja aktivnih kaspaza kroz mehanizam proteolitičkog samo- i unakrsnog cijepanja (auto- ili trans-procesiranje)]. Kao rezultat toga, regulatorni N-terminalni domen (prodomen) je odvojen od prokapaze (molekulska težina 30-50 kDa), a preostali dio molekule podijeljen je na velike (~20 kDa) i male (~10 kDa) podjedinice (Sl. 3). Tada dolazi do povezivanja velikih i malih podjedinica. Dva heterodimera formiraju tetramer sa dva katalitička mesta koja deluju nezavisno jedno od drugog. Tako se prokapaza-8 aktivira i oslobađa u citoplazmu kao kaspaza-8. Postoje i drugi putevi za aktivaciju kaspaze-8, koji uključuju TNFR1 i DR3 receptore.
U fazi aktivacije kaspaza prvog ešalona, život ćelije još uvijek može biti očuvan. Postoje regulatori koji blokiraju ili, naprotiv, pojačavaju destruktivni učinak kaspaza prvog ešalona. To uključuje Bcl-2 proteine (inhibitori apoptoza a: A1, Bcl-2, Bcl-W, Bcl-XL, Brag-1, Mcl-1 i NR13) i Bax (promotori apoptoza a: Loše, Bak, Bax, Bcl-XS, Bid, Bik, Bim, Hrk, Mtd). Ovi proteini su evolucijski očuvani: homolog Bcl-2 nalazi se čak i u spužvama, u kojima apoptoza neophodna za morfogenezu.
Kaspaza-8 aktivira kaspazu drugog reda (efektorska kaspaza): kaspaza-3 nastaje proteolizom iz prokapaze-3, nakon čega je proces koji pokreće program smrti nepovratan.
Kaspaza-3 je kasnije sposobna za nezavisnu aktivaciju (autokatalizu ili autoprocesiranje), aktivira niz drugih proteaza iz familije kaspaza, aktivira faktor fragmentacije DNK i dovodi do ireverzibilnog raspada DNK na nukleosomske fragmente. Ovo pokreće kaskadu proteolitičkih enzima koji provode apoptoza .
tagPlaceholder Tagovi: nauku
Apoptoza je genetski programirano samoubistvo ćelija. Ovaj proces se može dogoditi u različite situacije, prvenstveno u procesu embrionalnog razvoja ili u slučajevima ozbiljnog oštećenja genetskog materijala kada su ćelije izložene specifičnim signalima koji ih podstiču na samouništenje.
Smrt žive ćelije može nastupiti na dva načina - apoptozom ili nekrozom. Iako je krajnji rezultat oba procesa za ćeliju isti, postoje značajne razlike u njihovom toku. Nekroza je spontana, nekontrolisana smrt ćelija i tkiva pod uticajem nepovoljnih mehaničkih, fizičkih ili hemijskih faktora, ali je apoptotska smrt ćelije posledica aktivacije niza proteinskih jedinjenja, transkripcionih i genskih faktora.
Bitna razlika između nekroze i apoptoze je činjenica da tokom nekroze dolazi do potpuno nasumične fragmentacije DNK, praćene njenim ireverzibilnim strukturnim i funkcionalnim propadanjem i oslobađanjem sadržaja mrtve ćelije napolje. Čestice mrtvih ćelija hvataju specijalizovane ćelije imunog sistema, a ova zaštitna reakcija organizma je praćena akutnim upalnim procesom u predelu nekroze. Apoptoza pogađa pojedinačne ćelije bez širenja na čitavo tkivo.
Apoptoza kao genetski programirano samoubistvo ćelija igra ključnu ulogu u nizu procesa u razvoju organizma, njegovom normalnom funkcionisanju i regeneraciji tkiva. Ovu pojavu živi organizmi naširoko koriste za kontroliranu eliminaciju stanica različite faze razvoj pojedinca. Apoptoza igra vitalnu ulogu u razvoju nervni sistem. To, posebno, omogućava formiranje dijelova tijela kao rezultat odumiranja nepotrebnih područja tkiva; Tako se naši dlanovi formiraju upravo kroz uništavanje ćelija u međudigitalnim prostorima. Istraživanja pokazuju da apoptoza dobija ključni značaj po završetku razvojnih procesa organizma, osiguravajući sistematsku zamjenu starih ćelija novima i regulišući njihov broj u skladu sa potrebama zrelog organizma.
Dobro poznati primjeri hormonski zavisne apoptotske smrti ćelije uključuju izlučivanje endometrijuma tokom menstrualnog ciklusa, atrofiju prostate nakon kastracije i regresiju dojke nakon prestanka laktacije. Osim toga, apoptoza ima važnu ulogu zaštitna funkcija, pomažući tijelu da se riješi za njega opasnih ćelija, nastalih tokom ontogeneze, uključujući ćelije malignih tumora ili zaražen virusima.
Danas se smatra da je formiranje mehanizma apoptotske stanične smrti jedno od najranijih i najosnovnijih dostignuća evolucije, koje je rezultiralo pojavom sve složenijih višećelijskih organizama. Iako apoptoza još nije otkrila sve svoje tajne naučnicima, njeni glavni stadijumi su već prilično dobro proučeni. Prva lako prepoznatljiva faza ovog procesa je kontrakcija ćelije i kondenzacija hromatina na jednom od polova membrane ćelijskog jezgra.
U tom slučaju se formiraju jasno definirane guste mase različitih oblika i veličina. U sljedećoj fazi dolazi do kondenzacije citoplazme i stvaranja šupljina u njoj, što dovodi do stvaranja udubljenja na glatkoj površini ćelijske membrane i, u konačnici, do fragmentacije stanice. Karakteristične morfološke promjene u apoptotičkim stanicama praćene su kaskadom vrlo složenih biohemijskih reakcija u koje je uključen veliki broj specijaliziranih proteinskih spojeva. Iako je pokretanje programa apoptoze povezano s aktivacijom ili raspadom mnogih ćelijskih proteina, a skup gena i proteina uključenih u ovaj proces može varirati ovisno o vrsti stanice i signalu koji indukuje njeno samouništenje, postoji strogo definisana grupa proteina bez kojih bi apoptoza bila potpuno nemoguća.
Sastoje se od dva elementa različitih veličina. Na osnovu prirode funkcija koje obavljaju, ovi proteini se mogu klasificirati kao intracelularni proteolitički enzimi koji probavljaju druge proteine. Djeluju prema kaskadnoj shemi - aktivacija jedne čestice budi one koji je slijede u lancu, nepovratno stavljajući ćeliju na put apoptoze. Kako se aktivnost povećava, određeni proteini postaju fragmentirani. Neki od njih se uništavaju i aktiviraju, dok drugi, kao rezultat odsijecanja određenih fragmenata, stiču sposobnost cijepanja DNK u jezgri ćelije. Različiti faktori mogu dati signal za aktivaciju posebnih proteina i pokretanje programa samouništenja ćelija. Najvažnije od njih su jonizujuće zračenje, slobodni kisikovi radikali, nedostatak faktora rasta, određena antitijela i faktor nekroze tumora. U zavisnosti od prirode faktora, njegovog intenziteta, trajanja izlaganja i vrste ćelije, pre ili kasnije počinje program njegovog samouništenja.
Razumijevanje mehanizama apoptoze je od fundamentalnog značaja ne samo za proučavanje procesa diferencijacije i formiranja tkiva tokom embrionalnog razvoja. U normalnom organizmu nastajanje i odumiranje stanica je u stanju nestabilne ravnoteže, a poremećaji u procesima apoptoze su direktan ili indirektan uzrok mnogih bolesti. Dokazano je ubrzanje apoptoze kod sindroma stečene imunodeficijencije. Posebno je zanimljiva uloga apoptoze u slučaju infekcije organizma virusom HIV-a, što dovodi do razvoja AIDS-a: kod pacijenata sa ovom teškom bolešću čak i T-limfociti koji nisu zaraženi virusom podležu samouništenju. To se događa zato što neki proteini kodirani genima virusa uzrokuju da ćelije ljudskog imunološkog sistema povećaju proizvodnju proteina koji povećavaju vjerovatnoću apoptoze čak i kod zdravih limfocita.
Kada bi bilo moguće usporiti proces programirane smrti neinficiranih limfocita, to bi značajno odgodilo pojavu kliničkih simptoma AIDS-a kod pacijenata. S druge strane, najčešći problem povezan s preniskim stopama apoptoze je razvoj malignih neoplazmi. Tumorske stanice jednostavno ignoriraju signale koji ih tjeraju na samouništenje, na neki način sprječavajući pojavu ili aktivaciju posebnih proteina. Danas mnogi naučni timovi širom sveta rade na mogućnosti uvođenja aktivnih gena koji kodiraju proteine u tumorske ćelije, ili na sintezi hemikalije, povećavajući aktivnost tumorskih ćelija.
Prvi radovi o problemima apoptoze počeli su da se pojavljuju u naučnoj literaturi početkom 1970-ih. Isprva nisu izazvali široko zanimanje u naučnoj zajednici, ali prijelaz iz 10. u 11. stoljeće bio je obilježen lavinskim rastom istraživanja genetski programirane ćelijske smrti, a sada hiljade članaka posvećenih različitim aspektima ove fenomen se pojavljuje svake godine u naučnim časopisima. Podaci do kojih su došli naučnici bez sumnje nas približavaju uspješnom liječenju AIDS-a i malignih tumora.
Termin „apoptoza“ treba shvatiti kao fiziološki proces ćelijske smrti, koji se pokreće kao odgovor na fiziološke signale ili je osiguran uključivanjem posebnog genetskog programa. Morfološki, ovaj proces karakterizira zbijanje hromatina, podjela DNK na fragmente i promjene u strukturi ćelijske membrane. Kao rezultat, stanica se uništava i fagocitira bez znakova upale, što praktično nema utjecaja na okolna tkiva.
Programirana ćelijska smrt igra važnu ulogu u normalnom funkcioniranju živih organizama, osigurava:
Disregulacija ćelijske smrti dovodi do razvoja:
Treba napomenuti da je kod nekih funkcija apoptoze smanjena, dok je kod drugih, naprotiv, povećana.
Dakle, apoptoza djeluje kao opći mehanizam ćelijske smrti, kako tokom fizioloških tako i patoloških procesa.
Programirana ćelijska smrt se dešava u nizu od 3 faze:
U prvoj fazi se prima signal i početnim fazama njegov prenos. To se provodi pomoću receptorskog mehanizma pod utjecajem vanjskih faktora ili kroz unutrašnju aktivaciju.
Receptori koji pokreću apoptozu nazivaju se receptori smrti. U sebi imaju posebne domene, interakcija s kojima indukuje posebne unutarćelijske signale.
Unutrašnji put aktivacije ovog procesa povezan je sa promjenama u mitohondrijima. Osetljiv je na nedostatke faktora rasta, hormona ili citokina. Na njega mogu uticati i:
Svi ovi faktori mogu uzrokovati restrukturiranje unutarnje mitohondrijalne membrane, uslijed čega se pore otvaraju i oslobađaju se proapoptotičke tvari. Po svojoj strukturi, to su proteini koji pokreću put apoptoze zavisan od kaspaze i induciraju podjelu DNK na fragmente uz kondenzaciju perifernih hromatinskih regija.
U fazi efektora aktiviraju se glavni apoptotički enzimi, kaspaze. Imaju proteolitičku aktivnost i razgrađuju proteine na ostatku asparagina. Kao rezultat njihovog djelovanja dolazi do masovnog razaranja proteina u ćeliji i razvijaju se nepovratne promjene.
U posljednjoj fazi ostvaruju se osnovni mehanizmi ćelijske smrti. Time se aktiviraju endonukleaze, čija aktivnost dovodi do razgradnje DNK. Nakon toga, citoskelet se reorganizira i stanica se transformira u apoptotska tijela na čijoj se površini pojavljuju markeri za fagocitozu. U posljednjoj fazi, takve ćelije apsorbiraju makrofagi.
Oštećena apoptoza je jedan od faktora koji povećava rizik od razvoja AIDS-a. Svaki od mehanizama apoptoze ima svoju regulaciju:
Apoptoza omogućava tijelu da održi fiziološku ravnotežu i odupre se raznim vanjskim utjecajima. Dakle, svaki dan u ljudskom tijelu desetine milijardi ćelija umiru kao rezultat programirane smrti, ali se ti gubici brzo nadoknađuju proliferacijom stanica. Ukupna masa ćelija koje se godišnje unište apoptozom jednaka je težini ljudskog tijela.
Uvod
apoptoza smrt, patološko starenje
Apoptoza je fiziološka smrt ćelije, koja je vrsta genetski programiranog samouništenja. Izraz "apoptoza" sa grčkog je preveden kao "otpadanje". Autori pojma dali su ovo ime procesu programirane ćelijske smrti jer se s njim povezuje jesenje opadanje uvelog lišća. Osim toga, sam naziv karakterizira proces kao fiziološki, postupan i apsolutno bezbolan. Kod životinja je najupečatljiviji primjer apoptoze obično nestanak žabljeg repa tokom metamorfoze od punoglavca u odraslu osobu. Kako žaba raste, rep potpuno nestaje, jer njene stanice prolaze kroz postepenu apoptozu - programiranu smrt i apsorpciju uništenih elemenata od strane drugih stanica. Fenomen genetski programirane ćelijske smrti javlja se kod svih eukariota (organizama čije ćelije imaju jezgro). Prokarioti (bakterije) imaju neobičan analog apoptoze. Možemo reći da je ovaj fenomen karakterističan za sva živa bića, s izuzetkom tako posebnih predćelijskih oblika života kao što su virusi. I pojedinačne ćelije (obično defektne) i čitavi konglomerati mogu biti podvrgnuti apoptozi. Ovo posljednje je posebno karakteristično za embriogenezu. Na primjer, eksperimenti istraživača su dokazali da zbog apoptoze tokom embriogeneze, membrane između prstiju pilića nestaju. Naučnici kažu da kod ljudi urođene anomalije kao što su spojeni prsti na rukama i nogama također nastaju zbog narušavanja normalne apoptoze u ranim fazama embriogeneze.
1. Istorija otkrića
Proučavanje mehanizama i značaja genetski programirane smrti ćelije počelo je šezdesetih godina prošlog veka. Naučnike je zanimala činjenica da je ćelijski sastav većine organa tokom života organizma gotovo isti, ali životni ciklus razne vrstećelija se značajno razlikuje. U ovom slučaju, mnoge ćelije se stalno zamjenjuju. Dakle, relativna postojanost ćelijskog sastava svih organizama održava se dinamičkom ravnotežom dvaju suprotstavljenih procesa – proliferacije (diobe i rasta) ćelije i fiziološke smrti zastarjelih ćelija. Autorstvo pojma pripada britanskim naučnicima - J. Kerr, E. Wiley i A. Kerry, koji su prvi iznijeli i potkrijepili koncept fundamentalne razlike između fiziološke smrti stanica (apoptoze) i njihove patološke smrti (nekroze) . 2002. godine naučnici iz Cambridge laboratorije, biolozi S. Brenner, J. Sulston i R. Horwitz, dobili su Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu za otkrivanje osnovnih mehanizama genetske regulacije razvoja organa i proučavanje programirane ćelijske smrti. Danas je desetine hiljada ljudi posvećeno teoriji apoptoze. naučni radovi, otkrivajući osnovne mehanizme njegovog razvoja na fiziološkom, genetskom i biohemijskom nivou. U toku je aktivna potraga za njegovim regulatorima. Od posebnog interesa su istraživanja koja omogućavaju praktičnu primjenu regulacije apoptoze u liječenju onkoloških, autoimunih i neurodistrofičnih bolesti. U tijelu prosječne odrasle osobe, oko 50-70 milijardi ćelija umire svaki dan kao rezultat apoptoze. Za prosječno dijete uzrasta od 8 do 14 godina, broj ćelija ubijenih apoptozom je oko 20-30 milijardi dnevno. Ukupna masa ćelija koje su uništene tokom 1 godine života je ekvivalentna masi ljudskog tela. U ovom slučaju, nadoknada izgubljenih ćelija osigurava se proliferacijom - povećanjem stanične populacije kroz diobu.
Apoptoza ljudskih leukocita
2. Mehanizam
Mehanizam razvoja apoptoze do danas nije u potpunosti proučavan. Dokazano je da se proces može izazvati niskim koncentracijama većine supstanci koje uzrokuju nekrozu. Međutim, u većini slučajeva genetski programirana ćelijska smrt se javlja kada se signali primaju od molekula - ćelijskih regulatora. U biohemijskom mehanizmu apoptoze postoje 4 glavne komponente: 1) CysAsp proteaze i kaspaze; 2) takozvani „certi receptori“ na površini ćelije; 3) mitohondrije i citokrom c koji nastaju iz njih i 4) posebni pro- i anti-apoptotički proteini. Drugi glasnici kao što su Ca2+, reaktivne vrste kisika (ROS) i dušikov oksid (NO) također igraju važnu ulogu u apoptozi.
Kaspaze (familija CysAsp proteaza) igraju centralnu ulogu u pokretanju apoptoze. Kod sisara familija kaspaza se sastoji od 14 proteina koji se konstantno sintetiziraju u gotovo svim stanicama u obliku proenzima koji se aktiviraju tokom apoptoze. Učestvuju u razvoju upalnih procesa, kao i, uz efektorske kaspaze, u proliferaciji T-limfocita, terminalnoj diferencijaciji epitelnih ćelija sočiva i keratinocita.
Takozvani “receptori smrti”. Kod sisara apoptoza često počinje aktivacijom takozvanih "signalnih kompleksa koji induciraju smrt" na plazma membrani. Ovi kompleksi nastaju interakcijom određenih ekstracelularnih liganada - na primjer, Fas ili TNF (faktor nekroze tumora) sa proteinima iz porodice receptora faktora tumorske nekroze (TNFR) na ćelijskoj membrani, nazvanim "receptori smrti". Kada vezuju ligande, oni aktiviraju kaspazu-8, formirajući "signalni kompleks koji izaziva smrt" koji sadrži "receptor smrti", adaptere TRADD (TNFR1-povezan protein sa domenom smrti) ili FADD (Fasassocated protein sa domenom smrti) i kaspazu- 8 proenzim.
Mitohondrije igraju centralnu ulogu u apoptozi kod sisara. Signali sa receptora smrti ili sa oštećenih područja ćelije konvergiraju na njih, uzrokujući povećanje permeabilnosti obje membrane, smanjenje membranskog potencijala (? ?m ) i oslobađanje proteina apoptoze - faktora koji izaziva apoptozu (AIF), SMAC (aktivator kaspaza izvedenog iz drugog mitohondrija) i nekih prokaspaza - iz intermembranskog prostora.
Zajedno sa specifično apoptotičkim proteinima, citokrom c se oslobađa u citoplazmu. Tamo se vezuje za Apaf-1 (faktor aktivacije apoptotičke proteaze-1) i formira takozvani apoptozomski kompleks, koji pokreće aktivaciju kaskade kaspaze. Uz pomoć Smac i Omi/HtrA2 (Omi stresom regulirana endopeptidaza/protein zahtjeva visoke temperature A2), citokrom c pokreće Apaf-1 zavisnu aktivaciju kaspaze-9. Kaspaza-9 aktivira kaspaze-3 i -7 (slika); Oni pak razgrađuju različite proteine, što dovodi do pojave biohemijskih i morfoloških znakova aoptoze.
3. Faze apoptoze
Faze apoptoze
Postoje tri fiziološke faze apoptoze:
1. Signal(aktivacija specijalizovanih receptora).
Pokretanje apoptoze može se dogoditi putem vanjskih (ekstracelularnih) ili intracelularnih faktora. Na primjer, kao rezultat hipoksije, hiperoksije, subnekrotičnog oštećenja hemijskim ili fizičkim agensima, umrežavanja relevantnih receptora, poremećaja signala ćelijskog ciklusa, uklanjanja faktora rasta i metabolizma itd. Uprkos raznolikosti inicirajućih faktora, razlikuju se dva glavna puta prijenosa signala apoptoze: receptor - zavisni (eksterni) signalni put koji uključuje receptore za ćelijsku smrt i mitohondrijalne (sopstveni put.
Signalni put zavisan od receptora
Proces apoptoze često (na primjer, kod sisara) počinje interakcijom specifičnih ekstracelularnih liganada s receptorima za ćelijsku smrt izraženim na površini ćelijske membrane. Receptori koji percipiraju signal apoptoze pripadaju superfamiliji TNF receptora (receptor faktora nekroze tumora ili skraćeno TNFR – “receptor faktora nekroze tumora”). Najviše proučavani receptori smrti s opisanom i definiranom ulogom u apoptozi su CD95 (također poznat kao Fas ili APO-1) i TNFR1 (također nazvan p55 ili CD120a). Dodatni uključuju CARI, DR3 (receptor smrti 3), DR4 i DR5.
Svi receptori smrti su transmembranski proteini koje karakteriše zajednička sekvenca od 80 aminokiselina u citoplazmatskom domenu. Ovaj niz se naziva domenom domen smrti (ili ukratko DD) i neophodan je za transdukciju signala apoptoze. Ekstracelularna mjesta receptora smrti stupaju u interakciju sa trimerima liganada (CD95L, TNF, Apo3L, Apo2L, itd.). Trimeri liganada, kao rezultat interakcije, trimeriziraju receptore smrti (tj. „poprečno povezuju“ 3 receptorske molekule). Receptor aktiviran na ovaj način stupa u interakciju sa odgovarajućim intracelularnim adapterom (ili adapterima). Za CD95 receptor (Fas/APO-1), adapter je FADD (Fas-associated DD-protein – “protein koji je u interakciji sa domenom smrti Fas receptora”). Za TNFR1 i DR3 receptore, adapter je TRADD (od engleskog TNFR1-associated DD-protein - “protein koji je u interakciji sa domenom smrti TNFR1 receptora”).
Adapter povezan s receptorom smrti stupa u interakciju sa efektorima - još uvijek neaktivnim prekursorima proteaza iz porodice inicirajućih kaspaza - prokaspaza. Kao rezultat interakcijskog lanca "ligand-receptor-adapter-efektor", formiraju se agregati u kojima dolazi do aktivacije kaspaze. Ovi agregati se nazivaju apoptozomi, apoptotički pratioci ili signalni kompleksi koji induciraju smrt (DISC - signalni kompleks koji izaziva smrt). Primjer apoptozoma je kompleks FasL-Fas-FADD-prokaspase-8, u kojem se aktivira kaspaza-8.
Receptori smrti, adapteri i efektori međusobno djeluju kroz strukturno slične domene: DD, DED, CARD. DD (od engleskog death domain) je uključen u interakciju Fas receptora sa FADD adapterom i u interakciji TNFR1 ili DR3 receptora sa TRADD adapterom. Preko DED domena (od engleskog death-effector domena - “death effector domena”), FADD adapter komunicira sa prokaspazama?8 i?10. CARD domen (domen aktivacije kaspaze i regrutacije) je uključen u interakciju RAIDD adaptera sa prokaspazom-2.
Tri inicirajuće kaspaze mogu se aktivirati preko receptora smrti: β2; ?8 i ?10. Aktivirane inicijatorske kaspaze dalje učestvuju u aktivaciji efektorskih kaspaza.
Mitohondrijski signalni put
Većina oblika apoptoze kod kičmenjaka odvija se mitohondrijskim putem, a ne putem receptora za ćelijsku smrt. Mitohondrijski signalni put apoptoze ostvaruje se kao rezultat oslobađanja apoptogenih proteina iz intermembranskog prostora mitohondrija u ćelijsku citoplazmu. Oslobađanje apoptogenih proteina može se vjerovatno dogoditi na dva načina: pucanjem mitohondrijalne membrane ili otvaranjem visoko propusnih kanala na vanjskoj mitohondrijalnoj membrani.
Ključni događaj u mitohondrijskom apoptotičkom putu je povećanje permeabilnosti vanjske mitohondrijalne membrane (Mitochondrial Outer Membrane Permeabilization, MOMP). Apoptotički Bcl-2 proteini - Bax i Bak - igraju značajnu ulogu u povećanju MOMP. Oni su ugrađeni u vanjsku membranu mitohondrija i oligomeriziraju. U ovom slučaju je vjerovatno narušen integritet vanjske mitohondrijalne membrane, kroz još nepoznat mehanizam. Sa povećanjem MOMP-a, rastvorljivi proteini uključeni u apoptozu oslobađaju se iz intermembranskog prostora mitohondrija u citosol: citokrom c - protein molekulske težine 15 kDa; prokaspaze ?2, ?3 i ?9; AIF (od engleskog faktora koji izaziva apoptozu) je flavoprotein molekularne težine 57 kDa.
Ruptura vanjske membrane mitohondrija objašnjava se povećanjem volumena mitohondrijalnog matriksa. Ovaj proces je povezan s otvaranjem pora mitohondrijalne membrane, što dovodi do smanjenja membranskog potencijala i visokoamplitudnog oticanja mitohondrija zbog osmotske neravnoteže. Pore prečnika 2,6-2,9 nm sposobne su da propuštaju niskomolekularne supstance težine do 1,5 kDa. Otvaranje pora podstiču sljedeći faktori: neorganski fosfat; kaspaze; SH reagensi; iscrpljivanje ćelija smanjenim glutationom; stvaranje reaktivnih vrsta kiseonika; odvajanje oksidativne fosforilacije protonoforskim spojevima; povećanje sadržaja Ca 2+u citoplazmi; izlaganje ceramidima; iscrpljivanje mitohondrijalnog ATP bazena, itd.
Citokrom cu ćelijskoj citoplazmi učestvuje u formiranju apoptosoma zajedno sa proteinom APAF-1 (od engleskog Apoptosis Protease Activating Factor-1 - “faktor aktivacije apoptotičke proteaze-1”). Ranije, APAF-1 prolazi kroz konformacijske promjene kao rezultat reakcije koja se javlja trošenjem ATP energije. Pretpostavlja se da transformisani APAF-1 stiče sposobnost da veže citokrom c. Osim toga, domen APAF-1 CARD je dostupan procaspase-9. Kao rezultat, dolazi do oligomerizacije 7 podjedinica transformiranog APAF-1 proteina uz sudjelovanje citokroma ci procaspase-9. Ovo formira apoptozom koji aktivira kaspazu-9. Zrela kaspaza-9 se vezuje i aktivira prokapazu-3 kako bi formirala efektor kaspazu-3. Flavoprotein AIF, oslobođen iz intermembranskog prostora mitohondrija, je efektor apoptoze koji djeluje nezavisno od kaspaza.
2. Efektor (tj. formiranje jednog puta apoptoze od heterogenih efektorskih signala i pokretanje kaskade složenih biohemijskih reakcija).
Tokom efektorske faze, različiti inicirajući putevi se pretvaraju u jedan (ili više) zajedničkih apoptotičkih puteva. U pravilu se aktivira kaskada efektorskih proteina i proteina modulatora koji ih regulišu. Glavni efektori apoptoze su kaspaze. Tokom aktivacije, oni pokreću kaskadu kaspaze: složeno isprepleteni lanci interakcija između inicijalnih i efektorskih kaspaza:
Osim kaspaza Postoje i drugi efektori apoptoze. Na primjer, flavoprotein AIF, oslobođen iz intermembranskog prostora mitohondrija, djeluje putem puta neovisnog o kaspazi. Jednom u ćelijskom jezgru, AIF izaziva kondenzaciju hromatina i aktivira endonukleaze koje su uključene u fragmentaciju DNK. Na osnovu eksperimentalnih podataka, ustanovljeno je da apoptozu koja nastaje u prisustvu AIF ne sprečava inhibitor kaspaze. Kalpaini, predstavnici citosolne porodice Ca, takođe se smatraju efektorima apoptoze. 2+-aktivirane cisteinske proteaze. Njihova uloga u apoptozi je još uvijek slabo okarakterizirana.
Degradacija (faza izvršenja ili uništenja).
Konvencionalno, degradacija umiruće ćelije može se podijeliti u tri uzastopne faze: oslobađanje , blebbing Ikondenzacije Degradacija većine ćelija počinje oslobađanjem vezivanja ekstracelularnog matriksa i reorganizacijom fokalne adhezije. Unutar umiruće ćelije, mikrotubule citoskeleta se depolimeriziraju. Intracelularni aktinski mikrofilamenti se reorganiziraju u periferne (kortikalne) prstenaste snopove vezane za membranu. Kao rezultat, ćelija dobija zaobljeni oblik. Nakon otpuštanja, fazu blebbinga karakterizira kontrakcija perifernih aktinskih prstenova. Kao rezultat kontrakcija, ćelijska membrana stvara otekline, a stanica kao da "kipi". Proces blebbinga je nestalan i zahtijeva velika količina ATP. Faza blebbinga u normalnim uslovima završava se za oko sat vremena. Kao rezultat toga, stanica se fragmentira u mala apoptotska tijela, ili se u potpunosti kondenzira, postajući zaobljena i smanjujući veličinu.
Uloga p53 proteina
U normalnim stanicama, protein p53 je obično neaktivan, latentni oblik. Aktivacija p53 javlja se kao odgovor na oštećenje DNK uzrokovano ultraljubičastim ili gama zračenjem, prekomjernom ekspresijom onkogena, virusnom infekcijom, oksidativnim stresom, hipo- i hipertermijom, itd. Aktivirani p53 koordinira proces popravke DNK i također regulira transkripciju brojnih gena aktivatora apoptoze u slučaju ireverzibilnog oštećenja DNK ili disregulacije ćelijskog ciklusa. Osim toga, postoje indicije da je p53 uključen u pokretanje apoptoze stimulacijom receptora smrti, interakcijom sa promotorom apoptoze - Bax, aktiviranjem p53-zavisnog modulatora apoptoze PUMA (p53 upregulated modulator of apoptosis), koji blokira djelovanje Bcl -2. Povećanje nivoa p53 kao odgovor na oštećenje DNK uzrokuje apoptozu, na primjer, u stanicama kože, timocitima i epitelnim stanicama crijeva.
4. Uloga apoptoze u procesu starenja
Uloga apoptotičke smrti u procesu starenja sugerirana je još 1982. godine. Vremenom je to postalo jasno različite vrste Disregulacija apoptoze ovisno o dobi uobičajena je za mnoge tipove stanica. Na primjer, u tijelu koje stari, osjetljivost na indukciju apoptoze se povećava za sljedeće tipove ćelija: hepatociti, kardiomiociti, makrofagi, megakariociti, neuroni, oociti, splenociti, T-limfociti, hondrociti, endotelne ćelije. Ali u isto vrijeme, za fibroblaste postoji suprotan trend prema smanjenju osjetljivosti na apoptozu, a za keratinocite se ta osjetljivost ne mijenja.
Do danas postoje najmanje dvije tačke gledišta o povezanosti apoptoze i procesa starenja. Prema jednoj verziji, normalni (homeostatski) apoptotski procesi mogu biti uključeni u razvoj starosnih patologija i fenotipova starenja. Na primjer, apoptotska smrt postmitotskih stanica (kardiomiocita, neurona) povezana je s procesom starenja srčanog mišića ili razvojem neurodegenerativnih patologija povezanih sa starenjem. Starenje imunog sistema je takođe povezano sa programiranom smrću različitih tipova leukocita kao rezultat starosnih promena u odnosu pro- i antiapoptotičkih faktora. Degeneracija hrskavice povezana sa starenjem korelira sa povećanim nivoom apoptoze hondrocita u zglobnoj hrskavici kod miševa i pacova, kao i u intervertebralnim diskovima tokom starenja kod ljudi. Prema drugoj tački gledišta, akumulacija senescentnih ćelija u tkivima objašnjava se otpornošću na apoptozu koja je povezana sa starenjem. Kao primjer, razmatra se otpornost starenja fibroblasta na apoptozu, što u konačnici dovodi do preranog starenja normalnih fibroblasta i, moguće, disfunkcije vezivnog tkiva.
5. Patologija povezana sa povećanom apoptozom
Jedna od grupa bolesti povezanih sa povećanom apoptozom su patologije krvnog sistema . Najčešće se patološki procesi razvijaju kao posljedica smrti apoptozom progenitornih stanica koštane srži. Razlog njihove smrti je nedostatak faktora preživljavanja. Ovaj tip patologija dovodi do razvoja aplastične anemije; anemija zbog nedostatka gvožđa, folata, vitamina B12; talasemija; trombocitopenija; limfopenija; neutropenija; pancitopenija. Povećana spremnost za razvoj apoptoze T limfocita nađena je kod multicentrične Castlemanove bolesti.
Napredak nekih zarazne bolesti može biti povezan ne samo sa supresijom, već i, naprotiv, sa povećanom apoptozom. Bakterijski endo- i egzotoksini služe kao induktori programirane ćelijske smrti. Masivna apoptoza se razvija u sepsi. Smrt limfocita apoptozom je u pozitivnoj korelaciji sa brzim napredovanjem AIDS-a .
Posebnu grupu patologija čine bolesti nervnog sistema uzrokovane atrofijom određenih područja nervnog tkiva kao rezultatom apoptoze. Primjeri takvih bolesti su amiotrofična lateralna skleroza, Alchajmerova bolest, spinalna mišićna atrofija itd.
Apoptoza je dominantan oblik smrti miocita u ranom periodu infarkta. Na osnovu eksperimentalnih podataka otkriveno je da programirana smrt kardiomiocita može biti uzrokovana hipoksijom, ishemijom, preopterećenjem stanice kalcijem, upalom i toksinima. U procesu toksičnog (uključujući i alkoholnog) hepatitisa, apoptoza također igra veliku ulogu.
Brojni patološki procesi uzrokovani povećanom apoptozom inducirani su vanjskim apoptogenim faktorima . Apoptoza napreduje pod uticajem jonizujućeg zračenja. U tom slučaju limfoidne ćelije pretežno umiru i razvija se imunološki nedostatak. Sličan učinak imaju i mnogi lijekovi za kemoterapiju koji se koriste u liječenju tumora, kao i hormoni koji se koriste u liječenju raznih bolesti.
6. Drugi oblici PCD (programirana ćelijska smrt)
Autofagija
·Nekroza
Pojam « Autofagija » (Autofagija, od grčkih riječi: "Auto", što znači samo- i "phagein što znači "apsorbirati") odnosi se na apsorpciju i probavu u lizosomima "ostarjelih" ili oštećenih molekula ili organela vlastite ćelije. Autofagija je neophodan dio obnove ćelijskih molekula i organela (zajedno sa formiranjem novih molekula i organela). Intracelularni materijal se prvo ugrađuje u vezikule koje formiraju membrane endoplazmatskog retikuluma, a zatim se ovi vezikuli spajaju sa lizosomima. U svakoj ćeliji jetre dnevno se uništi oko 100 mitohondrija (C/20 dio svih mitohondrija).
Tijekom upalnih procesa oštećuju se membranske strukture stanica, uključujući i membrane lizosoma. Oslobađaju se lizozomalni enzimi i probavljaju ćeliju; ovaj proces može doprinijeti nastanku čireva. Uništavanje matriksa vezivnog tkiva kod bolesti kao što su reumatoidni artritis, miodistrofija i infarkt miokarda povezano je sa oslobađanjem lizozomalnih enzima. S druge strane, heterofagija i autofagija su uključene u zacjeljivanje rana i upalnih oštećenja tkiva uklanjanjem mrtvih stanica ili fragmenata stanica. Jedna od važnih funkcija endocitoze i lizosoma je povezana sa regulacijom broja receptora izloženih na površini ćelije.
Nekroza (od grč. ??????- mrtav), ili mrtav ?smrt je patološki proces izražen u lokalnoj smrti tkiva u živom organizmu kao rezultat bilo kakvog egzo- ili endogenog oštećenja.
Nekroza se očituje u bubrenju, denaturaciji i koagulaciji citoplazmatskih proteina, uništavanju ćelijskih organela i na kraju cijele stanice. Najčešći uzroci nekrotičnog oštećenja tkiva su: prestanak opskrbe krvlju (što može dovesti do srčanog udara, gangrene) i izlaganje patogenim produktima bakterija ili virusa (toksini, proteini koji izazivaju reakcije preosjetljivosti itd.)
7. Razlike između nekroze i apoptoze
Razlike između apoptoze i nekroze povezane su s razlikama u njihovoj pojavi, biohemijskim, genetskim, morfološkim i kliničkim reakcijama. Glavna razlika između apoptoze i nekroze je u tome što se apoptoza proteže isključivo na pojedinačne stanice ili njihove agregate, dok nekroza može uništiti područje u rasponu od dijela stanice do organa.
Apoptoza se javlja u ćelijama tokom određenih genetskih događaja, koji u mnogim aspektima još uvek nisu dovoljno analizirani. Tokom apoptoze povećava se ekspresija gena odgovornih za proliferaciju i diferencijaciju ćelija iz skupa ćelijskih onkogena (c-fos, c-myc, c-bcl-2) i antiononkogena (p53). Aktivacija ćelijskih onkogena bi trebala dovesti do povećanja ćelijske proliferacije, ali uz paralelnu aktivaciju p53 antionkogena dolazi do apoptoze. Opisani odnosi između gena pokazuju mogućnost regulacije procesa proliferacije i ćelijske smrti, ugrađenih u genetski aparat ćelija. Zbog činjenice da se interakcije između gena odvijaju preko njihovih proteinskih spojeva, u vrijeme apoptoze dolazi do povećanja sinteze proteina u ćeliji. Inhibicija ovog procesa može spriječiti apoptozu.
Morfološke razlike između apoptoze i nekroze. Ove razlike se uglavnom odnose na ultrastrukturna preuređivanja. Ali to ne znači da se apoptoza ne može promatrati na svjetlosno-optičkom nivou. Pod svjetlosnom mikroskopijom razlikuju se ćelije u stanju apoptoze i njihovi fragmenti (apoptotska tijela). male veličine, veličine limfocita, s visokim nuklearno-citoplazmatskim odnosom, zaobljenim konturama i kondenziranim kromatinom i citoplazmom. Značajna razlika je i odsustvo upalnog odgovora na apoptozu.
Ultrastrukturne razlike između apoptoze i nekroze. Postoje sljedeće ultrastrukturne razlike. - Gubitak specijalizovanih površinskih struktura ćelija - mikroresica, međućelijskih kontakata. Ćelija poprima zaobljen oblik i gubi vezu sa susjednim ćelijama. Za razliku od nekroze, uvijek govorimo o promjenama u pojedinačnim ćelijama.
- Veličina ćelija se smanjuje zbog kondenzacije citoplazmatskih organela; Oblik ćelije se također mijenja. Često se stanica dijeli na nekoliko apoptotičkih tijela, od kojih svako ima svoj fragment jezgre, omeđen nuklearnom membranom s dvostrukim krugom, i pojedinačnim skupom organela.
Za razliku od nekroze, apoptoza ima očuvanje i integritet organela. Mitohondrije ne bubre i unutrašnja membrana ne puca. Karakteristične za apoptozu su ultrastrukturne promjene kao što su agregacija ribozoma u semikristaloidne strukture, pojava mikrofilamentnih snopova ispod citoleme, smještenih paralelno s membranom. Gotovo uvijek dolazi do kratkotrajne dilatacije agranularnog endoplazmatskog retikuluma sa stvaranjem mjehurića ispunjenih tekućinom, koji se uklanjaju iz stanice. Kada se pregleda pod skenirajućim elektronskim mikroskopom, površina ćelije dobija izbočine slične kraterima. - Najupečatljivija razlika između apoptoze i nekroze povezana je s promjenama u nuklearnom hromatinu, koji se kondenzira ispod karioleme u obliku hemisfera i nakupina. U jezgru se nalaze osmiofilna tijela, formirana transkripcijskim kompleksima koji dolaze iz nukleola. Jezgro mijenja svoj oblik, postaje nazubljeno, fragmenti, nuklearne pore su koncentrisane samo u područjima gdje nema margine hromatina.
Ćelija u stanju apoptoze postaje objekt fagocitoze za susjedne parenhimske i stromalne stanice, prvenstveno za makrofage. Fagocitoza se dešava tako brzo da pod uslovima in vivo, apoptotske ćelije opstaju nekoliko minuta, što ih čini teškim za posmatranje.
Zaključak
U genetskom aparatu svake ćelije višećelijskog organizma postoji poseban program koji pod određenim okolnostima može odvesti ćeliju u smrt. U toku normalnog razvoja ovaj program ima za cilj uklanjanje prekomjerno formiranih ćelija – „nezaposlenih“, kao i ćelija – „penzionera“ koji su prestali da se bave društveno korisnim radom. Druga važna funkcija ćelijske smrti je uklanjanje “onesposobljenih” ćelija i “disidentnih” ćelija sa ozbiljnim povredama strukture ili funkcije genetskog aparata. Konkretno, apoptoza je jedan od glavnih mehanizama samoprevencije raka.
Programirani sistem ćelijske smrti je bitan faktor imuniteta, jer smrt inficirane ćelije može spriječiti širenje infekcije po cijelom tijelu. Druga stvar je da su neki infektivni agensi razvili posebne mjere za sprječavanje prerane smrti inficiranih stanica. Poremećaji u sistemu programirane ćelijske smrti uzrok su ozbiljne patologije. Oslabljena sposobnost apoptoze može dovesti do razvoja malignih tumora. Neke bolesti, posebno degenerativna oštećenja nervnog sistema, rezultat su pretjerane apoptoze.
Utjecaj na program ćelijske smrti je obećavajuće područje liječenja lijekovima. Dakle, jedan od važnih zadataka antikancerogene terapije je stimulacija apoptotičkog sistema. U drugim slučajevima, zadatak liječnika je, naprotiv, spriječiti ćelijsko samoubistvo, koje je štetno za tijelo. Tako bi neka komponenta svake ćelije s pravom mogla nositi mikroskopsku sliku lubanje i ukrštenih kostiju. Međutim, treba priznati da prisustvo takvog smrtonosnog mehanizma nije samo nužna okolnost, već u konačnici i izuzetno povoljna. Bez sistema programirane ćelijske smrti, ti i ja ne bismo se mogli roditi na način na koji smo rođeni. A održavanje reda u našim tijelima tijekom kasnijeg života uvelike je osigurano sposobnošću naših ćelija da se podvrgnu programiranoj smrti.
Spisak korišćene literature
1.A.V. Gordeeva, Yu.A. Labas, R.A. Zvyagilskaya: “APOPTOZA JEDNOSELIČNIH ORGANIZAMA: MEHANIZMI I EVOLUCIJA” Pregled. Institut za biohemiju im. A.N. Bach RAS, Moskva, 2004.
2.Anisimov V.N.: “Molekularni i fiziološki mehanizmi starenja” u 2 T., Sankt Peterburg, 2008, 2. izdanje prošireno i revidirano.
.IN AND. Agol: „Genetski programirana ćelijska smrt“, Moskva Državni univerzitet njima. M.V. Lomonosov, Sorovsky obrazovni časopis br. 6, 2006.
.Bra M. Mitohondrije u programiranoj ćelijskoj smrti: različiti mehanizmi smrti / M. Bra, B. Queenan, S.A. Suzin // Biokemija. 2005. - T.70. - br. 2.
.Lushnikov E.F. Ćelijska smrt (apoptoza) / E.F. Lushnikov, A.Yu. Abrosimov. M.: Medicina, 2001. - 192 str.
.#"justify">. #"justify">. #"justify">9. #"justify">10. #"justify">. http://tsitologiya.cytspb.rssi.ru/49_5/shirokova.pdf
Trebate pomoć u proučavanju teme?
Naši stručnjaci će savjetovati ili pružiti usluge podučavanja o temama koje vas zanimaju.
Pošaljite svoju prijavu naznačivši temu upravo sada kako biste saznali o mogućnosti dobivanja konsultacija.
Programirana ćelijska smrt je sastavni proces života svakog organizma. Kada se ovaj proces poremeti, razvijaju se brojne ozbiljne bolesti.
Apoptoza je smrt ćelije koja se javlja kao rezultat programiranih procesa koji se odvijaju u ćeliji na molekularnom nivou. Za vrijeme apoptoze, stanica se dijeli na nekoliko dijelova okruženih ćelijskom membranom, nakon čega ćelijske fragmente probavljaju posebne ćelije zvane makrofagi u roku od nekoliko minuta (obično do 90 minuta).
Fenomen programirane ćelijske smrti karakterističan je za sva živa bića, uključujući i ljude. Svakog dana u ljudskom tijelu umire nekoliko desetina milijardi ćelija. Uništene ćelije se naknadno zamenjuju novim ćelijama koje nastaju deobom ćelija (mitoza).
Samouništenje ćelija koje organizmu nisu potrebne izuzetno je važan proces za normalno funkcionisanje svakog organizma. Jedna od glavnih funkcija apoptoze je održavanje postojanosti stanične populacije. Prilikom formiranja nove stanične populacije (na primjer, neke imunološke ćelije), mora se uzeti u obzir da će određeni broj ćelija nužno biti defektan. Odnosno, tijelo treba izvršiti selekciju stanica kako bi sačuvalo samo one stanice koje će se u potpunosti nositi sa svojim funkcijama. U preostalim, neispravnim ćelijama, pokreće se program samouništenja.
Apoptoza takođe igra važnu ulogu tokom infekcije infektivnim agensima, posebno virusnim. Kada virus uđe u ćeliju, počinje snažno da se razmnožava, nakon čega ćelija puca i milioni virusnih čestica napadaju druge ćelije. U toku evolucije, živi organizmi su naučili da se nose sa ovim fenomenom. Dakle, brojni virusi izazivaju brojne promjene u ćeliji, koje se doživljavaju kao signal za samouništenje. Dakle, uništavanjem zaražene ćelije tijelo ne dozvoljava širenje virusa.
Regulacija apoptoze uključuje mnoge molekularne procese, čije koordinisano djelovanje dovodi do smrti stanica koje su “neželjene” tijelu. Međutim, iz određenih razloga, koji još nisu potpuno jasni, apoptotska regulacija je poremećena. Kvar u sistemu može biti rezultat nedovoljne sinteze apoptotičkih proteina i enzima, kao i izloženosti specifičnim supstancama koje dovode do smanjenja apoptotičke aktivnosti ćelije.
Danas je poznato da je jedan od regulatora apoptoze protein p53. Ako u ćeliji postoje brojni defekti, posebno kvarovi genetskog materijala, protein p53 pokreće lanac molekularnih procesa koji dovode do razvoja apoptoze. Mutacija proteina p53 onemogućava obavljanje njegove glavne funkcije – izazivanja ćelijske smrti.
Virusi također mogu spriječiti programiranu ćelijsku smrt. Na primjer, u genetski Materijal nekih virusa može kodirati specifične proteine koji inhibiraju staničnu apoptozu. U drugim slučajevima, virusna infekcija stimuliše proizvodnju anti-apoptotičkih proteina od strane same ćelije. Tako virus isključuje program apoptoze ćelije i može se nekontrolisano razmnožavati.
Postoji nekoliko varijanti poremećaja apoptoze:
Aktivirani protein C može inhibirati apoptozu
Regulacija programiranih procesa ćelijske smrti može biti ključ za stvaranje novog efikasan lek za liječenje moždanog udara.
Američki naučnici uspješno su testirali supstancu na miševima koja je već našla primjenu
Danas je poznato da disregulacija apoptoze može dovesti do brojnih imunoloških i tumorskih bolesti. U normalnim uslovima, ljudsko telo prolazi kroz strogu selekciju novoformiranih imunih ćelija, jer neke od njih mogu biti reaktivne prema sopstvenim ćelijama tela. Ako je proces samouništenja takvih imunoloških stanica poremećen, tada se razvijaju bolesti.
Disregulacija apoptoze staničnih populacija dovodi do razvoja niza tumorskih procesa. Posebno je dokazano da mutacija proteina p53 ili poremećaj njegove sinteze u tijelu može dovesti do razvoja hormonski ovisnog karcinoma dojke, jajnika i prostate. Slični poremećaji su takođe identifikovani tokom razvoja limfoma.
Mogućnost utjecaja na apoptotički sistem jedan je od pravaca u potrazi za lijekovima protiv raka. Međutim, u nekim slučajevima, stimulacija apoptotske aktivnosti, naprotiv, šteti tijelu. S tim u vezi, naučnici i liječnici aktivno proučavaju prirodu ovog fenomena, nadajući se da će u budućnosti dobiti alat pomoću kojeg će kontrolirati apoptozu.
